Pēc mūsu iepriekšējām sērijām, kurās tika interpretēta FDA definīcija, regulatīvās vadlīnijas un mikroadatu izstrādājumu drošības riski, daudzi nozares praktiķi sazinājās, lai dalītos novērojumos, ka FDA normatīvais regulējums attiecībā uz mikroadatām ir būtiski ietekmējis vietējo produktu pārskatīšanu Ķīnā. Lielākā daļa sadzīves II klases metāla mikroadatu ierīču ir reģistrētas zem ritošām adatām (20-03-05), kas ir tradicionālo ķīniešu medicīnas instrumentu apakškategorija Medicīnas ierīču klasifikācijas katalogā. Daži produkti ir reģistrēti ar nosaukumu "mikroadatas transdermālais plāksteris", arī ievērojot tradicionālo ķīniešu medicīnas instrumentu regulējumu.

Vairāki lasītāji minēja vienkristāla-silīcija mikroadatas, kas izstrādātas ārzemēs. Viens NanoPass (Izraēla) ražotais produkts 2019. gadā ieguva Ķīnas importa III klases medicīnas ierīču apstiprinājumu, kas ir viens no nedaudzajiem komerciāli pieejamajiem viena kristāla silīcija mikroadatu izstrādājumiem visā pasaulē. FDA 2009. gadā apstiprināja šo ierīci kā II klases medicīnisko ierīci ar tirdzniecības nosaukumu MicronJet 600, kas formāli apzīmēta kāviena lūmena intradermāla adata. Tās fiziskā forma būtiski atšķiras no kosmētiskajām mikroadatām, kas pazīstamas sabiedrībai; funkcionāli tas atgādina intradermālu inžektoru ar īsu adatu. FDA 510(k) klīrensa laikā tradicionālās intradermālās šļirces no Terumo un BD tika izvēlētas kā predikatīvās ierīces, lai pierādītu būtisku līdzvērtību.

Klīnisko pētījumu aprindās pārskata rakstsAr mikroadatu iespējotu terapeitisko līdzekļu piegāde un biosensēšana klīniskajos pētījumos(DOI:10.1016/j.joonrel.2023.07.023) ir pirmais visaptverošais pārskats, kas veltīts tikai mikroadatu klīniskajiem pētījumiem. Izņemot šīs publikācijas galvenos ieskatus, šajā rakstā ir sistemātiski izklāstītas tehniskās kategorijas, klīniskie scenāriji, galvenie izmēģinājumu atklājumi un klīniskajos pētījumos pētīto mikroadatu nozares tendences.

Ar mikroadatu iespējotu terapeitisko līdzekļu ievadīšana un biosensēšana klīniskos pētījumos

Abstrakts

Mikroadatas (MN) ir mikronu mēroga izvirzījumu bloki, kas integrēti dažādās ierīču platformās. Tie tiek plaši pētīti terapeitiskai piegādei, kā arī in-vivo un ex-vivo biosensēšanai. Mikroadatām ir ievērojamas priekšrocības, tostarp minimāli invazīva bezsāpju ievadīšana, pašpielietošanas iespēja un savietojamība ar dažādām terapeitiskajām slodzēm, un tām ir liels solījums gan vietējai, gan sistēmiskai zāļu ievadīšanai. Šajā pārskatā ir apkopoti globālie mikroadatu klīniskie pētījumi, kas uzsākti kopš 2007. gada. Pārbaudītās mikroadatu ierīces ir sagrupētas piecās kategorijās: dobās mikroadatas, mikroadatu plāksteri, radiofrekvences mikroadatas, mikroadatu veltņi un citas īpašas nozīmes mikroadatas. Tiek veikta sistemātiska analīze, kas aptver mikroadatu konfigurācijas, izmēģinājuma grafikus un ģeogrāfisko izplatību.

Atslēgvārdi: mikroadatas; klīniskie pētījumi; zāļu piegāde; diagnostikas tehnoloģija; novatoriskas terapijas; polimēru materiāli

Ievads

Mikroadatas ir mikronu mēroga izvirzījumi, kas parasti ir vairākus simtus mikrometru gari. Tos var uzstādīt uz rullīšiem, pildspalvveida ārstniecības rokturiem, plāksteru substrātiem vai parastām šļircēm. To galvenais mehānisms ir balstīts uz daudzu pārejošu mikrokanālu ģenerēšanu pāri ādas barjerai, lai atvieglotu terapeitisko līdzekļu iekļūšanu dzīvotspējīgos ādas slāņos; noteiktas konstrukcijas var nodrošināt tiešu zāļu iekļūšanu sistēmiskā cirkulācijā. To raksturo zems sāpju profils, viegla darbība, iespēja izmantot mājās un labvēlīgi drošības profili, vairākas mikroadatas ierīces ir pabeigušas klīniskās pārbaudes un panākušas komercializāciju.

Šajā pētījumā tika veikta meklēšana publiskajā ClinicalTrials.gov datubāzē un identificēti 127 klīniskie pētījumi, kas tieši attiecas uz mikroadatu tehnoloģiju. Pārbaudītās ierīces tika klasificētas piecās grupās: dobās mikroadatas, mikroadatu plāksteri, radiofrekvences mikroadatas, mikroadatu veltņi un dažādas mikroadatas. Dobās mikroadatas sīkāk iedala mikroinjekcijas un neinjekcijas biosensoros; Plāksteri uz mikroadatas bāzes attiecas uz šķīstošiem plāksteriem, pārklātiem plāksteriem un plāksteriem, kas paredzēti tikai ādas pirmapstrādei.

Klīniskajos pētījumos izmantoto mikroadatu kategorijas

2.1 Dobas mikroadatas

Dobas mikroadatas ir klīniskajos pētījumos visbiežāk izmantotā metode, kas veido 33,6 % no visiem iekļautajiem pētījumiem. Atkarībā no paredzētā lietojuma tie ir sadalīti mikroinjekcijas un neinjekcijas biosensēšanas variantos.

Mikroinjekcijas veids: ievada dažādus terapeitiskos līdzekļus intradermāli mērķa audu vietās;

Neinjekcijas veids: galvenokārt intersticiāla šķidruma paraugu ņemšanai, lai nodrošinātu minimāli invazīvu biomarķieru biosensēšanu.

Reprezentatīva ierīce: MicronJet 600, ko izstrādājis NanoPass Technologies (Izraēla). Tas ir sterils vienreiz lietojams instruments, kas aprīkots ar trim 600 μm viena kristāla un silīcija dobām mikroadatām, kas ir saderīgas ar visu intradermālai injekcijai apstiprināto zāļu ievadīšanu.

Galvenie klīniskie pielietojumi

Vakcīnas piegāde: Honkongas Universitātes veiktajā izmēģinājumā (NCT01304563) tika ievadīta trīsvērtīgā gripas vakcīna, izmantojot MicronJet 600, apstiprinot labvēlīgu drošību un imunogenitāti.

Insulīna piegāde: Emory Universitātes Diabēta centra pētījumi parādīja, ka ar dobām mikroadatām var nodrošināt efektīvu un nesāpīgu intradermālu insulīna ievadīšanu bērniem un pusaudžiem ar 1. tipa cukura diabētu.

Acu terapija: SCS Microinjector®, ko izstrādājis Clearside Biomedical, tiek izmantotas dobas mikroadatas, lai injicētu triamcinolona acetonīda suspensiju suprakoroidālajā telpā, lai ārstētu aizmugures segmenta iekaisuma slimības, piemēram, uveītu.

2.2 Mikroadatu ielāpi

• 2.2.1. Šķīstoši mikroadatu plāksteri

Izgatavots no hidrofiliem polimēriem. Iekļūstot ādā, adatu gali lokāli izšķīst un izdala ielādētās zāles mērķa audos.

Gripas vakcīnas plākstera izmēģinājumā (NCT02438423), ko vadīja Emory Universitāte, tika izmantots plāksteris ar 100 ūdenī šķīstošām polimēru mikroadatām, kuru garums ir 650 μm.

SkinJet veica klīnisko izpēti (NCT03646188), kurā tika pētīti ar doksorubicīnu saturoši šķīstoši mikroadatu plāksteri bazālo šūnu karcinomas terapijai.

• 2.2.2. Pārklāti mikroadatu plāksteri

Nešķīstoši substrāti ar terapeitiskiem līdzekļiem, kas pārklāti uz mikroadatu galiem.

Qtrypta™ (M207), mikroadatas plāksteris akūtas migrēnas ārstēšanai, satur 1987 titāna mikroadatas, katra 340 μm garas.

Ar abaloparatīdu pārklāti mikroadatu plāksteri tiek pētīti pēcmenopauzes osteoporozes transdermālai terapijai.

• 2.2.3. plāksteri ar mikroadatām

Paši nenesiet kravnesību. Tie ir paredzēti tikai ādas pirmapstrādei, ģenerējot mikrokanālus, lai uzlabotu turpmāko lokālo zāļu formu ādas caurlaidību. 3M mikrokanālu ādas sistēma (MSS) uzrādīja lielisku drošību un panesamību vairākos klīniskos pētījumos.

2.3. Radiofrekvences (RF) mikroadatas

RF enerģija (3 kHz–300 GHz) tiek piegādāta dermā caur mikroadatu elektrodiem, lai izraisītu dermas koagulāciju un izraisītu kolagēna pārveidošanu, ko galvenokārt izmanto estētiskajai atjaunošanai un rētu pārvaldībai.

Endymed PRO Intensif rokturis ir saņēmis FDA atļauju sejas estētiskām indikācijām.

Lutronic Infini ir aprīkots ar 49 kontaktu maināmu kasetni ar izolētām apzeltītām mikroadatām, kas nodrošina fokusētu radiofrekvenču enerģiju. Dažādu izmēru maināmās kasetnes pielāgojas dažādu izmēru bojājumiem.

2.4 Mikroadatu rullīši

Rokas rullīša tipa ierīces ar nerūsējošā tērauda mikroadatām, kas uzstādītas uz veltņa cilindra, piemērotas lielu ādas laukumu apstrādei. Clinical Resolution Laboratory MTS Roller™ sistēma nodrošina vairākas adatas garuma specifikācijas no 0,2 mm līdz 2,0 mm, un tā ir plaši izmantota klīniskos pētījumos, kas vērsti uz ādas atjaunošanu.

Mikroadatas klīniskajos pētījumos novērotās tendences

3.1. Klīnisko pētījumu statistikas profili

• Ģeogrāfiskā izplatība: Amerikas Savienotajās Valstīs notika vislielākais mikroadatu klīnisko pētījumu skaits (57 pētījumi), kam seko Eiropa un Austrumāzija.
• Laika skalas evolūcija: pasaulē pirmais klīniskais pētījums ar mikroadatu tika uzsākts 2007. gadā; gada izmēģinājumu skaits sasniedza maksimumu 2018. gadā.
• Ierīces parametri: Vidējais mikroadatas garums dažādās modalitātēs ievērojami atšķiras; RF mikroadatām ir visgarākais vidējais garums - aptuveni 1560 μm.

3.2. Terapeitiskās lietošanas norādījumi

• Zāļu piegāde: mazu molekulu ķimikālijas, peptīdu un proteīnu ārstniecības līdzekļi, uz šūnām balstīti preparāti un citi;
• Vakcinācija: intradermālās ievadīšanas pētījumi, kuru mērķis ir gripa, COVID-19, masalu, poliomielīta un citas vakcīnas;
• Biosensēšana: minimāli invazīva reāllaika in vivo analītu, piemēram, penicilīna, laktozes un levodopas, uzraudzība.

Secinājums

Pateicoties tās minimāli invazīvai rakstura un lietotājam draudzīgai darbībai, mikroadatu tehnoloģija demonstrē plašas perspektīvas terapeitiskajā ievadīšanā, vakcinācijā un minimāli invazīvās biosensēšanas jomā. Joprojām saglabājas tehniskās vājās vietas. Nākotnes pētniecības prioritātes ietver zāļu iekraušanas jaudas uzlabošanu un valkājamības optimizāciju un reāllaika analītisko veiktspēju valkājamiem mikroadatas sensoriem. Līdz šim komerciāli FDA apstiprināti mikroadatu produkti ietver MicronJet 600, SkinPen® Precision System un MTS Roller™ sēriju.